Em 4 de dezembro de 1940, em uma pequena casa alugada na Avenida Álvaro Ramos, 406, Água Rasa, as Irmãs iniciaram seus trabalhos educacionais e apostólicos na cidade de São Paulo. Para começar os trabalhos, vieram as Irmãs Tereza Kunczik e Leocádia Zago..
Em 15 de dezembro, foi inaugurada a Escola Doméstica, com cursos de arte-culinária, bordado e corte e costura e em 14 de março de 1841, a Secretaria da Educação aprovou o curso primário, que começou a funcionar com o 1o e 2o anos, com o nome Externato Nossa Senhora de Lourdes, numa casa alugada, à Avenida Regente Feijó, 16. Com o aumento do número de alunos, as Irmãs precisaram adquirir uma casa mais ampla, situada à Avenida Álvaro Ramos. O novo Externato foi inaugurado em 4 de novembro de 1942 e, em 1945, foram abertas as classes de Jardim da Infância e Pré-escola.
Em 1951 as Irmãs iniciaram na Avenida Regente Feijó a construção do novo prédio. Em 1957, iniciou-se o ginásio e a escola passou a denominar-se "Ginásio Nossa Senhora de Lourdes". Em 1961, com a criação do Curso Normal, a escola mudou, mais uma vez, o nome. Passou a ser "Escola Normal Particular Nossa Senhora de Lourdes". Em 1970, com a criação do 2o ciclo, a escola recebeu seu nome definitivo: "Colégio Nossa Senhora de Lourdes". Em 1975, foram criados os cursos de Patologia Clínica, Tradutor e Intérpretes, Secretariado, Contabilidade e Supletivo de 1o e 2o Graus. Neste mesmo ano a escola começou a funcionar no período da noite. As atividades do período noturno só foram encerradas em 1992.
Em 1997, a escola criou o curso de Técnico em Informática.
O bloco da Rua Aureliano Lessa, inaugurado em 1957, graças à coragem de Ir. Clara e demais Irmãs da comunidade, abrigou todas as atividades até 1970, quando as Irmãs Maristela e Salésia entregaram o segundo bloco, com esquina para a Regente Feijó. Em 1964, aconteceu a compra da casa onde até 1977, funcionou a Pré-escola. O terceiro bloco foi construído nesta área, graças à determinação das Irmãs Salésia e Anna Carolina. Adjacente à escola, em 1984, a quadra de esporte ficou pronta e coberta.
Em 3 de dezembro de 1999, foi inaugurado um novo bloco, que abriga o Teatro São Francisco, o parque Infantil, a terceira quadra de esportes, a biblioteca e novas salas de aula.